基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠促大肠素（Incretin）是一类在食材食物化学物质依赖性下，由肾脏内表皮巨噬细胞裂解表皮的皮质醇，可通过增进β巨噬细胞的血蔗糖表皮、依赖性α巨噬细胞不前提的大肠升蔗糖素表皮、在短期内胃排空及依赖性皮质醇等多个间接地投身于舰载机浓度稳定状态可调。

在只不过的十年里，基于肠促大肠素的治疗法类固醇，仅限于大肠高浓度素样依赖性剂 1（GLP-1）细胞变异胺类和二依赖性剂基依赖性剂酶（DPP-4）类固醇，提升了对 2 同型白血病的整体而言管理。迄今的治疗法必需仅限于长效 GLP-1 细胞变异胺类、GLP-1 化学裂解和基石血蔗糖以固定百分比人组的混和毒药品以及皮下脱氧核糖核酸的可依然减压 GLP-1 细胞变异胺类的微同型渗透涡轮机。

愿景，抗生素或窒息 GLP-1 化学裂解有意味著被选为现实生活。此外，抗生素促 GLP-1 表皮剂如通过 G 抗原偶联细胞变异、氢法尼醇 X 细胞变异（FXR）以及 G 抗原偶联胆汁酸诱导细胞变异（TGR5）迄今仍在研究成果之在此之前。

GLP-1 与其它消化道皮质醇如 YY 依赖性剂、大肠高浓度素、胃泌素、发挥作用促血蔗糖（GIP）、肠促大肠酶依赖性剂、大肠泌素，血管活性肠依赖性剂（VIP）以及外周腺苷酸环化酶诱导依赖性剂（PACAP）的建构意味著提高 GLP-1 减缓浓度和身同型的effect。基于肠促大肠素治疗法在其它科技领域的可不用科技领域也受到越来越多的关注，如 1 同型白血病、蔗糖皮质醇持续性、哮喘疟疾、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统会凋亡发炎等之外。

因此，在愿景几年基于肠促大肠素的治疗法意味著未必仅限于 2 同型白血病。这文中是 Diabetologia 时尚杂志「愿景 50 年」商业活动评论两部中都的一篇，以圣诞节 Diabetologia 时尚杂志创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠素治疗法的「在此之前生和今生」

基于肠促大肠素治疗法的拓展是降蔗糖新近类固醇基石研究成果非常最终且具代表性的比如说。在体内研究成果中都发掘显露，抗生素和用药后血蔗糖表皮的提高量相异，随后发掘显露这一现象的可能是肠促大肠素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究成果者裂解和化学裂解了这些依赖性剂皮质醇并通过用药至 2 同型白血病病患者，由此发掘显露了 GLP-1 的降蔗糖活性。在此之后，DPP-4 类固醇被确认为提高依赖性 GLP-1 的有效间接地。

现在，有相异类同型的 DPP-4 类固醇可以可不用于，尽管其结构上和毒药代力学有所歧异，但这些衍生物的毒药效学特性和临床研究大略相似。各种 GLP-1 化学裂解已采用相异的延长的系统会（如转换、不饱和脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及化学裂解基于微球的缓效毒药品）。

一般而言，GLP-1 化学裂解可以包含短效（主要支配餐后浓度）和长效（24 小时具备活性、主要支配和水浓度及缩减餐后浓度波动）两种毒药品。相异 GLP-1 化学裂解和 DPP-4 类固醇的特性使得基于肠促血蔗糖的治疗法来得为人性化。

基于肠促大肠素治疗法的脆弱性：迄今很难认出的

GLP-1 细胞变异胺类科技领域都只的拓展主要集中都在长效毒药品（即每周或来得长时长切除一次）和来得加便捷的给毒药系统会及切除钱的设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 细胞变异胺类现在被引进或处于临床研究检验之在此之前。鉴于其治疗法窗平坦，下定义为降蔗糖敏感度和胃肾脏副关键作用间的平衡，相比既有的衍生物，愿景的长效 GLP-1 细胞变异胺类大幅度提高治果而副关键作用缩减只不过意味著。

其它仅限于皮下脱氧核糖核酸的微同型渗透涡轮机，很难连续 6 个月末或来得长时长释放比德那依赖性剂。另外，有些国家所有 GLP-1 化学裂解和基石血蔗糖以固定百分比混和的人组剂。这种混和毒药品与个别衍生物相比优势在于整体而言上能来得好地支配蔗糖类铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 细胞变异胺类单毒药治疗法恶心副关键作用经常显露现所部来得低。

与技术开发长效衍生物/毒药品的拓展趋势相对可不，全面阐述其治疗法创造力甚至短效 GLP-1 化学裂解对于支配餐后浓度也将被选为近期。愿景衍生物的半衰期较短效毒药品来得短仅 1 ~2 h，这些衍生物意味著作为长效 GLP-1 细胞变异胺类或化学裂解对基石血蔗糖治疗法的补充。短效 GLP-1 化学裂解的一个缺点是恶心和呕吐的经常显露现所部来得高。迄今，一周一次的抗生素 DPP-4 类固醇也将要研究成果中都。

基于肠促大肠素治疗法的脆弱性：迄今还未曾认出的

给毒药的新近间接地

用药 GLP-1 很难完全使浓度恢复正常，且 GLP-1 化学裂解具较佳的降浓度effect，但皮射仍不能使许多病患者浓度恢复正常。经过DPP-4 类固醇治疗法，HbA1c

其它给毒药方法有仅限于：窒息毒药品，但肺中都 GLP-1 的均匀分布增殖effect意味著上限这种方法有；鼻腔或直肠给毒药，只不过现在有所阐述，但意味著在临床研究实践中都可不用科技领域；GLP-1 直接进到体内循环系统会（如胃或用药）的给毒药间接地在愿景意味著只能全面阐述。

全面提高依赖性 GLP-1 表皮是愿景值得阐述的策略性。迄今针对肾脏 L 巨噬细胞 G 抗原偶联细胞变异（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上很难支配浓度，但支配浓度有效的衍生物有效性差。其它必需仅限于食物预负荷，主要是抗原质成份。事实上，瘦身切除后依赖性 GLP-1 剂量提高了约 5 – 10 倍，这浓烈支持依赖性依赖性 GLP-1 表皮的基本概念，但是迄今还未曾发掘显露令人满意的依赖性 L 巨噬细胞表皮 GLP-1 的方法有。

可以想象，在愿景 50 年，微生物学法意味著远超一个为广泛的临床研究可不用科技领域素质。通过微生物学法关键技术，大肠高浓度素原通过微生物学法关键技术（如运用腺病毒）移显露到其它类同型的巨噬细胞意味著会造成依赖性 GLP-1 表皮增多。

GIP 细胞变异胺类和特异性

由于其很难全面提高餐后依赖性血蔗糖表皮的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降蔗糖类固醇。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 同型白血病病患者中都促血蔗糖表皮关键作用未必相比，甚至有新近闻媒体 GIP 很难提高大肠高浓度素素质。在高浓度动物模同型中都，化学修饰的 GIP 化学裂解具一定的降浓度effect，但并未曾在 2 同型白血病病患者中都开展检验。

同时，在大鼠模同型中都，GIP 特异性很难提升大肠岛高雅阻止哮喘疟疾拓展，但同样地，这类化物也未曾在白血病或哮喘疟疾病患者中都开展检验。鉴于 GIP 在增进血蔗糖表皮和脂肪沉积之外依然存在大部分相反的effect，我们不能肯定 GIP 细胞变异胺类或特异性能发挥治疗法关键作用。

双/抗原质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他依赖性剂类皮质醇也有降蔗糖关键作用。在动物模同型中都，诱导大肠高浓度素细胞变异很难提升哮喘疟疾和血蔗糖抵抗。虽然 GIP 和大肠高浓度素在 2 同型白血病和哮喘疟疾病患者中都的临床研究治疗法中都只不过并未曾发挥显露足够的事实，但在不久的恐怕这些皮质醇与 GLP-1 联用意味著被选为一种新近的治疗法策略性。通过造成了混和依赖性剂，各种细胞变异可以抗原质诱导或截断。如胃泌酸可调素不仅能诱导 GLP-1 也能诱导大肠高浓度素细胞变异。混和依赖性剂的裂解使类固醇对相异细胞变异的敏高雅最优化。

三重胺类可关键作用于 GLP-1、GIP 和大肠高浓度素细胞变异。理论上来说，联合依赖性剂的关键作用可不该不错，然而，由于群体皮质醇关键作用的复杂性以及每种依赖性剂副关键作用的叠加，变动混和依赖性剂结构上使身同型和浓度支配远超最佳敏感度仍具一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究在此之前研究成果向临床研究研究成果的过渡，由于依然存在鸟类的歧异，在体内中都只能变动与相异细胞变异敏高雅间的平衡以远超最佳敏感度。

来自肾脏的其它类固醇治疗法机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具肠促大肠素关键作用的皮质醇，其它肾脏来源的化学物质也投身于了蔗糖和能量稳定状态可调，从而被选为愿景的治疗法机理。如取自 L 巨噬细胞的皮质醇依赖性剂 YY（PYY）具较佳的依赖性皮质醇的effect，意味著为治疗法哮喘疟疾和 2 同型白血病给予另外的间接地。相反，由胃ε巨噬细胞表皮的皮质醇，很难增进无助。

因此，拮抗皮质醇的关键作用意味著被选为减缓身同型的有效策略性。其他消化道皮质醇，如胃泌素、大肠泌素、大肠外周素、血管活性肠依赖性剂以及外周腺苷酸环化酶诱导依赖性剂在生理剂量下可以依赖性血蔗糖表皮。因此，理论上这些皮质醇可以用于 2 同型白血病的治疗法。

都只有研究成果确实，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量提高和浓度提升有关，意味著是通过内源性肾脏内表皮 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些细胞变异也意味著被选为通过提高 GLP-1 的表皮远超治疗法目的的潜在机理。先在此之前，越来越多的事实确实肾脏肠道的扭曲很难影响大肠岛高雅和皮质醇。因此，可调肾脏细菌的组成也意味著被选为愿景 2 同型白血病的治疗法策略性。

从瘦身切除治疗法专业知识中都发掘显露的类固醇治疗法策略性

有大量 2 同型白血病病患者通过外科切除使白血病缓解，因此，有外科医生提显露外科切除可以作为 2 同型白血病病患者甚至一些病态哮喘疟疾病患者的利于的治疗法策略性。但考虑到介入治疗法白石切除期的死亡所部安全性、转化成缺失及其它肾心肌梗塞，我们未必认为在愿景 50 年瘦身切除将在此期间拓展被选为一种为广泛可不用科技领域治疗法大方法有。然而，迄今的瘦身切除很难范本以后的研究成果，即脱氧核糖核酸术后体内的的皮质醇变动可能的类固醇治疗法策略性。

到迄今为止，研究成果课题在于肠促大肠素 GIP 和 GLP-1。阐述瘦身切除后白血病缓解的机制意味著更全面未确定其它潜在的保守治疗法策略性的因素。这些机制仅限于消化道皮质醇表皮的扭曲、胃肾脏转化成和胆汁酸表皮以及肾脏肠道的变动。此外，肾脏表皮的巨噬细胞变异，如成纤维巨噬细胞生长变异 19 和 21，意味著内源性瘦身切除后浓度的提升。可不用于毒药学方法有找寻切除造成其它变异的变动意味著会全面借助提升浓度和身同型。

基于肠促大肠素治疗法的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 细胞变异胺类）的依然有效性，愈演愈烈大肠腺炎、大肠腺癌、脑癌、复发、大肠炎和脑干心肌梗塞（saxagliptin 的一项检验中中都）的潜在安全性已有报道。然而，在这之外数据先在此之前仍说明了显露良好的安全性收益比。

基于肠促大肠素治疗法的愿景用毒药

迄今，基于肠促大肠素的治疗法主要仅限于 2 同型白血病，但各种研究成果现在说明了显露这些类固醇在其它用毒药之外有来得为广阔的脆弱性。基于肠促大肠素治疗法愿景的一个确切用毒药为蔗糖耐量损坏（IGT）或和水浓度损坏（IFG）。已有报道对于哮喘疟疾和蔗糖皮质醇损坏的人群，GLP-1 细胞变异胺类很难预防白血病的愈演愈烈，治疗法时长至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验预设 DPP-4 类固醇对蔗糖皮质醇紊乱的群体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并未曾公认为似乎的疟疾，因而也未曾原则上的类固醇治疗法指征，这也是这类人群类固醇治疗法的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较理论上的归纳方法有在愿景只能反思。

妊娠期白血病帕金森氏症的女性、多囊卵巢遗传性女性、其它 2 同型白血病的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促大肠素治疗法中都获益。

迄今，哮喘疟疾的愈演愈烈和流行现在远超了流行病的某种程度。GLP-1 细胞变异胺类都只在大部分国家所被批准用于治疗法哮喘疟疾，以后也有来得多这之外的可不用科技领域。GLP-1 细胞变异胺类既有的剂量和剂同型能否减缓身同型将表明其为哮喘疟疾的终身治疗法方法有。这种治疗法的潜在好处（依然身同型减缓、阻止白血病和白血病肾心肌梗塞仅限于哮喘事件）需在大同型临床研究检验中中都全面可验证。但疟疾早期的人群发挥显露的好处意味著未必在晚期组织破损现在拓展到不可避免时经常显露现。

都只的一些研究成果确实，可以作为 1 同型白血病病患者血蔗糖治疗法的除此以外治疗法提升病患者浓度支配。这种联合治疗法在愿景 50 年是不是很难在此期间可不用于还将取决于在其它之外是不是都为，如免疫治疗法或闭环血蔗糖给毒药系统会。

基于肠促大肠素治疗法的各种哮喘剧情的研究成果迄今将要开展。如果这些研究成果结果说明了有哮喘之外的获益，即使浓度未曾相比歧异，基于肠促大肠素的类固醇意味著在哮喘治疗法中都可不用科技领域为广泛。然而，到迄今为止顺利完成的哮喘剧情检验未曾说明了显露 DPP-4 类固醇有相比的脑干保护关键作用，大部分可能意味著是研究成果新设计、病患者必需和检验持续时长的局限性。依然治疗法或 GLP-1 化学裂解是不是也发挥如此现在还尚不明确。

先在此之前，中枢神经系统会凋亡发炎愿景意味著被选为基于肠促大肠素治疗法的一个用毒药。大量的研究成果声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统会凋亡疟疾的动物模同型中都组织学和新功能获得提升。都只，也有报道帕金森病病患者的潜意识和运动障碍也有所提升，从而预设基于肠促大肠素临床研究在这一科技领域的治疗法创造力。

如何全面提高肠促大肠素科技领域将来的研究成果？

自 GLP-1 首次确认为血蔗糖促泌剂已只不过 30 年。许多生理学的引介和治疗法方法有来自于一些基石研究成果。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学effect中都许多新近问题将在愿景获得解答。愿景 50 年，我们希望认出来得多基于 GLP-1 及特别依赖性剂特性的治疗法方法有，随着用毒药的范白石增加而不再仅限于降蔗糖治疗法，根据病患者的只能必需最佳的治疗法方法有。只不过现在经常显露现了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的发掘显露意味著来得加增进该科技领域的全面拓展。

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编辑： 杨茜